癌症治疗方法上取得革命性的突破(癌症治疗新方法)

近日，一项关于癌症的研究进展引发了各大媒体的争相报道，标题包括“英科学家发现癌症要害，称有望根治癌症”、“研究称找到癌症致命弱点，追杀每个癌细胞”及“免疫疗法重大突破！科学家发现癌细胞的‘阿喀琉斯之踵’”等。

据Daily Mail报道，英国科学家称他们发现了癌症的致命要害，未来病人可以接受定制疗法，摧毁每一个癌细胞。科学家们还表示，首个病人可能在不到两年内就可接受治疗，这可能会成为治疗癌症的革命性方法。那么，这篇发表在《科学》杂志上的文章究竟讲的是什么呢？

In situ activation of platelets with checkpoint inhibitors forpost-surgical cancer immunotherapy

Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastasesthrough anti-tumour macrophages

T 细胞（蓝色）和淋巴瘤癌细胞（粉色）的复合彩色扫描电子显微照片 (SEM)。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法从患者的血液中提取 T 细胞，并对它们进行重新编程以识别淋巴瘤细胞上发现的特定蛋白质。 T 细胞被重新引入患者的血液系统，在那里它们发现并攻击淋巴瘤细胞。

纪念斯隆·凯特琳的医学家 Malcolm Moore和Karl Welte 从人体细胞中分离出一种蛋白质，这种蛋白质可以刺激血液的新生。这种分子被称为G-CSF，构成了非格司亭(Neupogen®)的基础，已被证明可以降低癌症患者感染的频率和严重程度，并帮助他们在化疗后恢复得更快。 它成为有史以来最重要的抗癌药物之一。

8 月 30 日，美国 FDA 正式批准诺华公司突破性 CAR-T 疗法 Kymriah 上市。Kymriah 成为 FDA 批准的首个 CAR-T 疗法，也是 FDA 批准的第一个免疫细胞药物。

在中国，医药巨头复星医药已大步跨入细胞疗法领域：今年 1 月 10 日，复星医药与全球领先的生物技术公司 Kite Pharma （下文简称“凯特”）就共同设立中外合作经营企业达成共识，同年 4 月，由复星医药及凯特分别持股 50% 的复星凯特生物科技有限公司（以下简称“复星凯特”）完成设立。该笔交易也使得复星医药进入细胞免疫疗法第一梯队。

另一个好消息是，作为全球 CAR-T 研究的领军企业，凯特的 CAR-T 治疗产品 KTE-C19 很可能于今年下半年获批，成为全球第二个上市的 CAR-T 药物，且为第一款治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤适应症的 CAR-T 药物。

而复星凯特已经获了 KTE-C19 的中国商业化权利（根据本次合作约定，包括中国大陆、香港及澳门），将为中国的淋巴癌患者带来全球领先的治疗手段。除此之外，复星凯特同样持有 Kite Pharma 后续两个产品（KITE-439、KITE-718）授权许可的优先选择权。

目前，凯特的 CAR-T 疗法 KTE-C19 正处于 FDA 审评阶段，PDUFA 预定审批期限是 2017 年 11 月 29 日，有望成为 FDA 批准的第一个治疗非霍奇金淋巴瘤（包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤、原发纵隔 B 细胞淋巴瘤）的 CAR-T 产品。

相较而言，诺华的 CAR-T 产品开发速度稳定，但后续的研发管线其实并不多，而凯特在这一点上则占优势：凯特具有丰富的 CAR-T 产品研发管线。与此同时，凯特也意识到了全球开发进程的重要性，并在不断地寻求合作：除了与复星医药合作成立复星凯特外，他们还与日本第一三共合作，成功转让 KTE-C19 的日本市场权利。

这一点我们从诺华的疗法获批后价格成为最大争议点就能窥见。这项被称为 Kymriah（嵌合抗原受体疗法）的个性化免疫疗法的单次治疗价格为 47.5 万美元，消息出来之后，外界对这一疗法价格高昂的争议不绝于耳。

而对于复星凯特的第一款产品的定价，王立群透露，复星凯特将结合中国市场的情况给出一个合理的价格。

3# 登上Science！创下里程碑！PD-1抗体成“广谱抗癌药”论文出炉

紧密连接蛋白claudin，是一个大家族，有十几个结构和功能相似的蛋白质，其中的明星分子是claudin18.2，claudin6以及claudin9，因为这几个蛋白质已经被越来越多的证据显示可以作为良好的抗癌靶点，研发出相应的单抗、双抗、抗体偶联药物、CAR-T细胞治疗等抗癌新药、新技术，是近年来学术界和企业界关注的焦点。

claudin18.2是这个大家族里率先成名的抗癌靶点，2016年美国临床肿瘤学会议上一份临床试验数据让这个彼时并不十分起眼的致癌蛋白，一下子火出了圈，详见：

当年公布的那一份包含252名受试者的随机对照II期临床试验，直接让研发出claudin18.2的单抗的初创企业（德国生物医药技术公司Ganymed），最终以14亿美金的价格被日本著名药企安斯泰来收购。

这项被称为FAST研究的著名2期多中心随机对照临床试验，在claudin蛋白表达阳性（claudin蛋白表达率不低于40%）的晚期胃癌患者中对比claudin18.2的单抗+化疗对比标准化疗的疗效，结果显示：claudin18.2单抗的加入，可以显著延长患者的生存期。

前不久，北京大学附属肿瘤医院的沈琳教授团队开阵的靶向Claudin18.2的CAR-T治疗晚期胃癌和其他消化道肿瘤的临床试验，就在业内火了一把：37例claudin18.2表达阳性的晚期难治性消化道肿瘤患者入组，接受了针对性的CAR-T治疗，有效率接近50%，远超既往的传统治疗历史记录。

除了18.2这个亚型，紧密连接蛋白大家族其他兄弟也不甘示弱。正在召开的欧洲临床肿瘤学会议上，针对claudin6的CAR-T也闪亮登场，给出了初步的不俗数据。

21名患者目前疗效已经可以评估：7名患者肿瘤明显缩小（1名睾丸癌患者肿瘤完全消失），8人肿瘤保持稳定，抗癌有效率为33.3%，控制率为71.4%。这样的数据也是远超标准疗法的历史数据，得到了与会专家热烈的讨论和肯定。

[1]. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021 May;32(5):609-619.

[2]. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01800-8

[3]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/bnt211-01-a-phase-i-trial-to-evaluate-safety-and-efficacy-of-cldn6-car-t-cells-and-cldn6-encoding-mrna-vaccine-mediated-in-vivo-expansion-in-patie